Groening werd geboren in Portland, Oregon, in 1954. Hij studeerde aan Evergreen State College in Washington, waar hij een bachelor in Engels behaalde. Na zijn afstuderen werkte hij als striptekenaar voor verschillende tijdschriften, waaronder The Los Angeles Reader en The New Yorker.
In 1987 creëerde Groening de Simpsons voor The Tracey Ullman Show. De serie werd een onmiddellijk succes en werd in 1989 omgedoopt tot een eigen show. De Simpsons is sindsdien een van de meest populaire en invloedrijke tekenfilmseries aller tijden geworden.
Groening heeft voor zijn werk verschillende prijzen gewonnen, waaronder 34 Primetime Emmy Awards, 34 Annie Awards en een Peabody Award. Hij is ook de ontvanger van een ster op de Hollywood Walk of Fame.
Hoewel Matt Groening de originele personages heeft ontworpen en het creatieve brein achter het concept is, is het vermeldenswaard dat de productie van de animatieserie het werk is van vele getalenteerde animators, schrijvers, en andere creatieve professionals die in de loop der jaren bij de show betrokken zijn geweest. Sam Simon en James L. Brooks waren ook cruciaal voor de ontwikkeling en het succes van de show, vooral in de beginjaren. "De Simpsons" is uitgegroeid tot een van de langstlopende tv-series in de geschiedenis en heeft een diepgaande invloed gehad op de popcultuur.
