Groening begon zijn carrière als striptekenaar in de jaren 70. In 1987 creëerde hij de strip Life in Hell, die in verschillende kranten werd gepubliceerd. In 1989 werd Groening benaderd door James L. Brooks om een tekenfilmserie te maken voor The Tracey Ullman Show. Brooks was een fan van Life in Hell en vond dat Groening's humor geschikt zou zijn voor een televisieserie.
Groening creëerde de Simpsons voor The Tracey Ullman Show. De serie ging in première op 19 april 1987. De serie was een succes en werd in 1989 verplaatst naar Fox Broadcasting Company. The Simpsons is sindsdien een van de meest populaire en succesvolle tekenfilmseries aller tijden.
Groening is de bedenker van de Simpsons-familie, die bestaat uit Homer, Marge, Bart, Lisa en Maggie. Hij is ook de bedenker van veel van de personages en verhaallijnen in de serie. Groening is de uitvoerend producent van The Simpsons en is betrokken bij alle aspecten van de serie, van het schrijven tot de animatie.
Groening heeft ook andere succesvolle tekenfilmseries gemaakt, waaronder Futurama en Disenchantment. Hij is een van de meest invloedrijke striptekenaars en cartoonisten van zijn tijd.
Terwijl Matt Groening de bedenker en originele tekenaar van "De Simpsons" is, is er een heel team van getalenteerde animators, schrijvers en striptekenaars dat betrokken is bij de productie van de serie en bijbehorende media. Dit omvat alles van het tekenen van de animatie, het ontwikkelen van de verhaallijnen, het schrijven van de scripts, en nog veel meer. Het succes van "De Simpsons" is te danken aan de gezamenlijke inspanningen van vele creatieve individuen die samenwerken om de show te produceren.