In 1962 ging ze van school en begon ze met het verkopen van kleren in een kledingwinkel in de buurt. Na vier jaar schreef ze zich in bij de bekende Parsons School of Design. Ze trouwde met Mark Karan, van wie ze in 1983 scheidde. Daarna trouwde ze met Stephan Weiss.
In 1968 nam ze een vakantiebaantje bij de ontwerpster Anne Klein. Een aantal maanden later werd ze ontslagen, omdat ze zo goed was, dat Klein zich onzeker door haar voelde en haar daardoor in de ontwerpruimte niet zou kunnen uitstaan. Uiteindelijk gaf Patti Cappalli haar de kans zich te ontwikkelen tot gerespecteerd modeontwerpster. Ze werkte ruim anderhalf jaar met hem samen.
In 1970 ging Karan terug naar Klein. In 1974 overleed Klein aan kanker en maakte Karan Kleins onafgemaakte collectie af.
Vanaf 1985 werkte Karan uitsluitend voor zichzelf, ze richtte haar eigen kledinglabel op, de 'Donna Karan Collection'. In 1988 begon ze een nieuwe kledinglijn, 'DKNY', Donna Karan New York. Haar ontwerpen werden als "klassiek" beschouwd.
Minder dan een jaar nadat ze haar bedrijf was begonnen ontving ze al een prijs: de 'Council of Fashion Designers of America Award', voor haar bijzonder creatieve bijdrage aan de Amerikaanse mode.
